Ya están al otro lado del muro. Ya han escapado. Ahora, los dos hombres más buscados de América, Michael Scofield (Wntworth Miller) y su hermano Lincoln Burrows (Dominic Purcell), tienen que dirigir a una peligrosa banda de fugitivos en su desesperada huída de un país a otro. Persiguiendo millones de dólares, arriesgádolo todo para poner al descubierto una siniestra conspiración estatal u luchando por sobrevivir hasta que llegue el día en que puedan dejar de huir. Buscados, perseguidos, acosados, traicionados una y otra vez, "Los ocho de Fox River" han salido de la cárcel y se han dado a la fuga en esta imprevisible y explosiva segunda temporada de Prision Break...Y, esta vez, ¡no todos saldrán con vida!.
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